肿瘤因子,胎停(一)
NK细胞高导致胎停
NK细胞高导致胎停-华博不孕不育专家咨询
科技名词定义
中文名称：
自然杀伤细胞
英文名称：
natural killer cell;NK cell
其他名称：
NK细胞;天然杀伤细胞
定义1：
属淋巴细胞谱系，但有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞。其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞)，且其杀伤效应无MHC限制性。
北京华博医院
所属学科：
免疫学(一级学科) ；免疫系统(二级学科) ；免疫细胞(三级学科)
定义2：
北京华博医院专家介绍NK细胞高导致胎停——NK细胞高 含有穿孔蛋白和粒酶颗粒的非特异性细胞毒淋巴细胞。是固有免疫系统的主要成员，对杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞起重要作用。
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所属学科：
细胞生物学(一级学科) ；细胞免疫(二级学科)
本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 百科名片
图例
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)
是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。 目录[隐藏]
NK细胞的功能 其他相关
NK细胞的来源
NK细胞的表型
NK细胞的活化
NK细胞的功能 其他相关
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NK细胞的来源
NK细胞确切的来源还不十分清楚，一般认为直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境。小鼠和人的体外实验表明，胸腺细胞在体外IL-2等细胞因子存在条件下培养也可诱导出NK细胞。小鼠脾脏在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的分化。NK细胞主要分布于外周血中，占PBMC 5～10％，淋巴结和骨髓中也有NK活性，但水平较外周血低。
由于NK细胞具有部分T细胞分化抗原，如80～90％NK细胞CD2+，20～30％NK细胞CD3+(表达CD3δ链)，30％NK细胞CD8+(α/α)和75～90％NK细胞CD38+,而且NK细胞具有IL-2中亲和性受体，在IL-2刺激下可发生增殖反应,活化NK细胞可产生IFN-γ，因此一般认为NK细胞与T细胞在发育上关系更为密切。
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NK细胞的表型【肿瘤因子,胎停】
与T细胞、B细胞相比，NK细胞表面标志的特异性是相对的。人NK细胞mIg-,部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性，表达IL-2受体β链 (P75,CD122)，CD11b/CD18阳性。目前常用检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(见表7-10)。
最近发现的一种稳定表达在NK和LAK细胞表面的LAK-1分子，120kDa，NK细胞在IL-2条件下培养20天LAK-1仍为阳性，而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的杀伤活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。
表7-10 检测人NK细胞常用的标志
表7-11 NK细胞和其它细胞毒效应细胞的表面标志(％)
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NK细胞的活化
NK细胞可通过多种途径被活化，包括膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子。
1. 通过CD3分子的ζ链
NK细胞不表达TCR/CD3复合物，但部分NK细胞表达CD3δ链，当用CD16抗体刺激NK细胞活化时，δ链发生酪氨酸磷酸化，引起胞浆内Ca２＋ 浓度升高，IP3水平增加，促进细胞因子合成和ADCC作用。
2. 通过CD2分子
CD2与CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK细胞，CD3 δ链发生酪氨酸磷酸化。
3. 自然杀伤细胞刺激因子
自然杀伤细胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor, NKSF) 对NK细胞有刺激作用。
IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及白细胞调节素(leukoregulin, LR) 对NK细胞的活化和分化有正调节作用， 体外培养时加入上述细胞因子可明显提高NK的杀伤活性。 前列腺素 (PG)E1、E2、D2和肾上腺皮质激素等对NK细胞的活性有抑制作用。
NK细胞表面具有IL-2中亲和性受体，IL-2诱导NK的杀伤活性约需18～24小时。此外，IL-2还可诱导NK细胞的增殖，一般在刺激后3～4天开始发生增殖，其机理为IL-2可诱导NK细胞表达IL-2Rα链，新表达的α链与原先细胞表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体,在IL-2存在下刺激NK细胞发生增殖。IL-2诱导NK细胞的活性机理尚不清楚，可能与增加细胞粘附分子的表达，提高对NK抵抗靶细胞的杀伤活性有关，还可能增加NK细胞胞浆中的颗粒以及丝氨酸酯酶mRNA的表达，活化和促进杀伤介质的杀伤作用。
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NK细胞的功能
(一)自然杀伤活性
由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。 NK细胞胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细
胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。
1. 识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的，这与CTL识别靶细胞机理不同，但确切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程，抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀伤活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合。有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。
2. 杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。
(1) 穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞，抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。
(2) NK细胞毒因子: NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor, NKCF),靶细胞表面有NKCF受体，NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。
(3) TNF: 活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT)，TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。
表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶细胞(二)ADCC (antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity) 表7-13 NK细胞产生的细胞因子
NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。 IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。以前认为在淋巴细胞中由K细胞介导ADCC,但至今仍未发现K细胞特异的表面标记,也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群， 很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群。具有ADCC功能的细胞群除NK外，还有单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。
(三)分泌细胞因子
活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。
此外，NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的 分化及抗体应答， 其机理可能通过直接抑制B 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。 NK细胞通过自然杀伤和ADCC发挥的细胞毒作用，在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用。(1) 抗病毒感染: NK可选择性地杀伤病 毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生 的IFN
可协同NK的抗病毒作用， 而对正常细胞 有保护作用。另一方面，病毒感染细胞表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细 胞作用变得更加敏感。在体外，NK可溶解疱疹 病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。体内试验表明， NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外，NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等，可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。 某些疾病如Chediak-Higashi或X性联淋巴增殖综合征患者， 由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和髓样白血病细胞。骨髓移植后数周内，来自供体的NK细胞在PBL中占相当高的比例。 此外，在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓干细胞、胸腺细胞亚群等。
自然杀伤细胞是一种细胞质中具有大颗粒的细胞，也称NK细胞。因为其非专一性的细胞毒杀作用而被命名。没有T细胞B细胞所具的受体，不会进行受体的基因重组。但仍具有一些特殊受体，可以活化或抑制其作用。占循环中淋巴细胞族群的5-10%。和杀死肿瘤细胞有关，可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，摧毁目标细胞。 自然杀伤细胞属于粒状淋巴细胞，是人体免疫系统的组成部分。它能迅速溶解某些肿瘤细胞，因此开发它的抗癌功能是近年来癌症研究的重点。
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其他相关
圣祖德儿童研究医院的坎帕纳博士等人在新一期《血液》杂志网络版上发表论文说，此前用自然杀伤细胞治疗白血病的研究进展不快，主要是因为自然杀伤细胞对白血病细胞不敏感，也难以在实验室大量培养，而他们在这两个方面都取得了进展。 研究人员首先使用了含有各种免疫细胞的血样，将其与经过转基因处理的K562人类白血病细胞混合培养。这种白血病细胞经转基因处理后，表面带有“4－1BBL”和“IL－15”两种蛋白质。研究人员发现，转基因白血病细胞能刺激血样中自然杀伤细胞大量生长，其数量很快达到原先的1万倍，这使得自然杀伤细胞能提纯出来。
此后，研究人员对自然杀伤细胞进行转基因处理，使其表面生成能识别白血病细胞的受体蛋白。这种受体蛋白能与白血病细胞表面的蛋白质“CD19”结合，促使自然杀伤细胞溶解白血病细胞。
目前国际不孕不育诊断最高规格为：3D孕育金标准评估体系。该体系由中国医学科学院、协和医学检验中心与华博亚太不孕不育研究院共同打造，是目前最先进的不孕不育立体诊断评估技术。被业界誉为“0”误差诊断标准。
坎帕纳等人在论文中说，他们的方法能从少量血样中培养大量自然杀伤细胞，从而使自然杀伤细胞能实际应用于白血病治疗，这尤其适用于接受骨髓移植治疗的白血
肿瘤因子,胎停(二)
胎停流产原因及检查(鲍时华)
胎停流产的原因和检查方法
上海第一妇婴保健院 妇科 鲍时华
1.染色体异常：
Ⅰ. 胚胎染色体异常（发生不可避免的流产时，清宫时取胚胎绒毛送检染色体，需要新鲜绒毛组织，很多小医院无此项检查）。
Ⅱ.夫妻染色体异常（抽取夫妻静脉血，不受饮食月经周期影响）。
2. 内分泌异常：
Ⅰ. 多囊卵巢综合症（月经第三天至第五天抽血进行性激素测定，每个月自测基础体温和月经干净后行妇科B超）
Ⅱ.甲亢或甲减（甲状腺激素检查，不受月经周期影响）
Ⅲ. 高泌乳素血症（上午9点左右可以不空腹，静坐15分钟后抽血测定，不受月经周期影响） Ⅳ.糖尿病/胰岛素抵抗（空腹血糖和胰岛素，口服葡萄糖后再测血糖和胰岛素） Ⅴ.黄体功能不全（自测每个月的基础体温）
Ⅵ. 排卵障碍（月经第12天以后B超监测卵泡发育至卵泡排出）
3. 生殖系统解剖异常
Ⅰ.宫腔粘连（B超、宫腔镜、子宫输卵管造影，可以在月经干净后马上进行检查） Ⅱ.子宫畸形（B超、宫腔镜、造影等手段检查）
Ⅲ.宫颈机能不全（宫颈扩张试验、B超、造影等手段检查）
4. 感染因素
Ⅰ.支原体、衣原体等（取宫颈粘液，非经期）
Ⅱ.TORCH、HIV、RPR等（随时可以抽血）
5. 血栓因素
Ⅰ.先天性血栓前状态（凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、高半胱氨酸）
Ⅱ.获得性血栓前状态（抗心磷脂综合症：需反复抽血3-5次左右，每次间隔3周，不需空腹；血小板聚集，D二聚体等需空腹）
6. 免疫因素
Ⅰ.自身免疫型（抗心磷脂综合症：需反复抽血3-5次，每次间隔3周，与月经周期无关） Ⅱ.同种免疫型（封闭抗体或HLA或MLCT,一般排除了自身免疫才查）
7.子宫血供因素
Ⅰ.非孕期：排卵后第七天左右，超声查子宫动脉血流
Ⅱ.孕期：早孕6-7周/中孕12周子宫动脉；孕20周、30周脐动脉超声检查。
8.男方检查：精液全套（禁欲3-5天查精液）
除了上述因素以外，还有很多不确定因素，目前医学手段无法查出。经过如此多的检查，我们才能给每位病人寻找到病因，并给予对因治疗。
激素测定在流产中的应用价值
⑴孕激素 ：正常妊娠的特点是孕7～9周时黄体-胎盘替换，这时胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠，孕10周以前发生的一部分流产可能是因正常孕激素的产生和利用障碍造成。但值得注意的是：孕酮测定个体差异较大，而且每天不同时间测定其值也存在变异，特别是孕7～9周时黄体-胎盘替换时，数值极不稳定。另外，很多患者在孕早期服用孕激素类制剂，对血孕酮的测定有较大影响，故测定值只能作为参考。上海第一妇婴保健院妇科鲍时华
⑵血β-HCG ： 一般妊娠后8～9天在母血中即可测出β-HCG，随着妊娠的进程，β-HCG逐渐升高，早孕期β-HCG倍增时间为48小时左右，孕8～10周达高峰。若血清β-HCG值低或呈下降趋势，提示可能发生流产，对临床的进一步治疗的指导意义比孕激素作用大，但也需排除患者曾使用HCG针剂对测量值的干扰。
⑶甲状腺激素：甲状腺功能异常会伴有排卵障碍和黄体功能不足，早期妊娠的代谢需求对甲状腺激素的需要增加，甲状腺功能的紊乱会导致流产。因此，流产病人的甲状腺激素测定不能忽视。
ACA是自身免疫性抗体
ACA是自身免疫性抗体，自身免疫因素在习惯性流产患者中的发病作用已被证实[2]。目前已知ACA可能通过以下途径导致流产发生[3,4,5]：①ACA作用于滋养层表面的磷脂依赖抗原，影响其粘附、融合和分化过程，使合体滋养层细胞形成不足，造成子宫对胚胎接受性降低，维持妊娠的胎盘激素如hCG、hPL分泌减少；②干扰血栓素A2和前列腺环素的平衡，导致血小板聚集，形成微血栓，引起胎盘梗死，造成不良妊娠结局；③ACA作用于胎盘血管内皮细胞膜的磷脂上，引起胎盘血栓形成和血管收缩，胎盘血流量减少，或引起胎盘血管炎，致使胎儿氧供及营养不足而死亡；④ACA有干扰钙依赖磷脂结合蛋白-V的作用，钙依赖磷脂结合蛋白-V是一种抗凝特性的磷脂结合蛋白，有研究发现ACA阳性的反复流产患者钙依赖磷脂结合蛋白-V明显减少。其主要的病理改变为内皮损伤、血小板聚集、高凝状态，最后导致血管内血栓形成。
ACA与磷脂的免疫病理反应是通过β2-GPI而起作用的，近年来研究[9]发现一些APS患者ACA呈阴性，而抗β2-GPI抗体呈阳性，抗β2-GPI抗体也能够通过与β2-GPI结合发挥与ACA相似的病理作用。抗b2-GPI抗体和带阴离子磷脂结合后可通过多种机制导致血管损伤，形成血管内皮细胞的促凝状态，血小板向内皮细胞粘附、聚集增多，干扰凝血因子和抗凝因子之间的平衡，最终可导致血栓形成。所以，为提高复发性流产患者APA的检测率及准确率，常规联合检测ACA和抗β2-GPI抗体很有必要。
肿瘤因子,胎停(三)
停育
胚胎停育
原因主要有四个方面:
第一是生殖内心泌方面,因为胚胎早期发育的时候,需要三个重要的激素水平,分别是雌激素,孕激素,绒毛膜促性腺激素,如果母体自身的内源性激素不够,就满足不了胚胎的需要,就会造成胚胎的停育;
第二是生殖免疫的问题,如果自身有某种抗体,就会抵制胚胎的发育;
第三是子宫的问题,子宫里的内环境和子宫整体的环境都有可能对胚胎有影响,内环境就是子宫内膜,如果太薄,太厚都会影响着床.或者是子宫畸形也不会发育;【肿瘤因子,胎停】
第四是染色体的问题.
流产后化验结果：已纤维化 表示胎儿在你肚子里死亡已经有段时间 已经形成纤维化 这不是说你的流产原因
但造成死胎的原因有很多 要根据具体情况来判断 本人很同情你的处境,但是只能提供以下的信息以供应参考.
1．遗传基因缺陷
早期自然流产时，染色体异常的胚胎占50%-60%，多为染色体数目
异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体及X单体等;结构异常有染色体断裂、倒臵、缺失和易位。染色体异常的胚胎多数结局为流产，极少数可能继续发育成胎儿，但出生后也会发生某些功能异常或合并畸形。若己流产，妊娠产物有时仅为一空孕囊或已退化的胚胎。
2.环境因素
影响生殖功能的外界不良因素很多，可以直接或间接对胚胎或胎儿造成损害。过多接触某些有害的化学物质(如砷、铅、苯、甲醛、氯丁二烯、氧化乙烯等)和物理因素(如放射线、噪音及高温等)，均可引起流产。
3．母体因素【肿瘤因子,胎停】
(1)全身性疾病：妊娠期患急性病，高热可引起子宫收缩而致流产;细菌毒素或病毒(单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等)通过胎盘进入胎儿血循环，使胎儿死亡而发生流产。此外，孕妇患严重贫血或心力衰竭可致胎儿缺氧，也可能引起流产。孕妇患慢性肾炎或高血压，胎盘可能发生梗死而引起流产。
(2)生殖器官疾病：孕妇因子宫畸形(如双子宫、纵隔子宫及子宫发育不良等)、盆腔肿瘤(如子宫肌瘤等)，均可影响胎儿的生长发育而导致流产。宫颈内口松弛或宫颈重度裂伤，易因胎膜早破发生晚期流产。
(3)内分泌失调：黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘而发生流产。甲状腺功能低下者，也可能因胚胎发育不良而流产。
(4)创伤：妊娠期特别是妊娠早期时行腹部手术或妊娠中期外伤，可刺激子宫收缩而引起流产。
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